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进步白藜芦醇生物使费用的制剂策略

沛泉白藜芦醇是天然存在的多酚和植物抗毒素,该化合物首先从白藜芦的根中分离出来,有文献报导红酒中的白藜芦醇与其心脏维护效果有关[1],该化合物引起医药界广泛关注。近年来研讨发现,白藜芦醇具有广泛生物活性,包含抗癌[2,3,4]、抗氧化[5]、维护心血管[6]、对立缺血性损害[7]、抗帕金森病[8]、延伸寿数等[9],还有报导称白藜芦醇或许成为治疗和预防艾滋病的候选药物[10]。可是白藜芦醇的理化性质和药动学性质均不佳,如水溶性差、对光不安稳、生物使费用低等[11],这些约束了其作为药物的推广运用[12,13]。

现在报导的关于进步白藜芦醇生物使费用的办法首要有[14]:①与白藜芦醇代谢按捺剂共同服用以延伸其体内停留;②开发具有更好生物使费用的白藜芦醇结构类似物;③寻找白藜芦醇的活性代谢物;④经过制剂办法开发新的药物转运系统。笔者经过对国内外白藜芦醇药物制剂技术的研讨进展进行总述,以期为相关研讨提供借鉴和参阅。

1 白藜芦醇的理化性质

白藜芦醇(3,5,4′-三羟基二苯乙烯)是一种生物活性很强的多酚类化合物,首要来源于花生、葡萄、虎杖、桑葚等,分子式为C14H12O3,分子量为228.24[15],化学文摘社编号(Chemical Abstracts Service,CAS)501-36-0[16]。白藜芦醇是脂溶性化合物,易溶于乙醇(≤50 mg·mL-1)和二甲亚砚(DMSO,≤16 mg·mL-1),几乎不溶于水(<0.03 g·L-1)[17]。

白藜芦醇有顺-、反-两种几许异构体,反式异构体表现出更强的生物活性[18]。白藜芦醇在溶液中有光敏性,表现为在日光或紫外灯照耀下反式白藜芦醇向顺式白藜芦醇的转化,同时其也对酸碱度敏感,易发生氧化反响。有报导指出,强光照耀1 h能够使80%~90%的反式白藜芦醇转化为顺式[19],而在避光条件下,反式白藜芦醇在pH值1~7的溶液中安稳至少42 h,顺式白藜芦醇仅在中性溶液中安稳[20]。

2 白藜芦醇的药动学性质

白藜芦醇人体口服吸收率高达75%,但生物使费用不足1%[21],这首要是由于其在肠道和肝脏中发生了广泛代谢,生成葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物,导致血液中只能检测到痕量原型药物。受试者口服白藜芦醇后,其血药浓度在约1 h达峰,而且在6 h后出现第2个峰值,提示该化合物在体内存在肠循环,这使该化合物的半衰期长达9.2 h[22]。白藜芦醇首要以结合物的方式经肾脏分泌,尿液中首要为白藜芦醇硫酸结合物,含量84%,葡萄糖醛酸结合物占8%[23]。白藜芦醇在体内的广泛代谢严峻约束了其生物活性的发挥,促进了对该化合物的制剂研讨。

3 添加白藜芦醇生物使费用的制剂学研讨

在白藜芦醇的临床运用中,口服是其最首要的给药途径,而药物的水溶性、膜通透性和代谢安稳性决议了小分子药物的口服生物使费用[24]。有学者近年对白藜芦醇理化性质及代谢安稳性问题进行了各种制剂学研讨。

3.1 运用协同效果制成复方制剂

已有动物实验研讨表明,胡椒碱可明显进步大鼠血洁白藜芦醇的峰浓度(Cmax)和药-时曲线下面积(AUC)。与独自口服白藜芦醇比较,AUC添加至229%,Cmax添加至1 544%。研讨者认为胡椒碱能按捺白藜芦醇的葡萄糖醛酸化,然后减缓其消除,增强白藜芦醇的生物使费用[25]。但人体实验发现,虽然胡椒碱能够增强白藜芦醇对脑血流量的影响,但并不能添加其生物使费用[26]。

3.2 制成药物洗脱支架

植入支架来治疗血管狭隘已经成为临床广泛运用的手法。近年来研讨发现,涂有药物的洗脱支架效果优于裸支架,能够预防支架内血管再狭隘,现在已有紫杉醇和雷帕霉素衍生物支架运用于临床。有研讨者开宣布以反式白藜芦醇为首要活性成分的药物洗脱支架,这种静脉植入装置绕过胃肠道吸收时肠上皮细胞和肠道微生物群对白藜芦醇的代谢而维护了原形药物。体外研讨证明白藜芦醇支架在促进创伤愈合方面优于紫杉醇支架[27],但仍需体内研讨数据支撑。

3.3 添加白藜芦醇安稳性的制剂

天然或许组成的水溶性聚合物能够用作大分子药物载体。选用酪蛋白制成的酪蛋白-白藜芦醇复合物能够进步白藜芦醇的安稳性,延伸产品保质期并改进其水溶性。该复合物以离散粉末颗粒或涣散体方式存在,能够制成片剂、胶囊剂或液体制剂[28]。

将单涣散的功能性多孔聚合微球作为支撑资料能够进步白藜芦醇对光的安稳性。这种微球含有氰基基团,直径为5 μm。固定过程中的潮湿时刻和微球中氰基官能团的存在是保证白藜芦醇安稳性的重要因素。多孔资料的疏水性决议了多孔颗粒的交联密度越高,白藜芦醇的负载量越低。与不经过加工的白藜芦醇比较,用这种微球固定后的化合物光安稳性能够维持在>93%,且生物活性可维持5周[29]。

壳聚糖是一种天然多糖,具有杰出的生物相容性和机械成膜性能。交联之后的壳聚糖微球能够明显添加负载的白藜芦醇对光和热的安稳性,香草醛也是一种天然交联剂,经香草醛交联的壳聚糖微球,在交联过程中由于空气气泡或许液体的机械效果,能够构成严密接连的空腔,包封率高达94%[30]。

3.4 添加白藜芦醇水溶性的制剂

环糊精(cyclodextrin,CD)是一类由淀粉衍生而来的环状低聚糖的总称,由于外缘亲水、内腔疏水,能够与多种客体化合物构成包合物,是一种剂量可控的药物贮存载体。有研讨证明制成环糊精包合物能够进步白藜芦醇水溶性。现在的研讨中,β-CD、羟丙基-β-CD和2,6-二-O-甲基-β-CD均可与白藜芦醇构成1:1的包合物,对白藜芦醇增溶效果好,并可在一定程度上进步白藜芦醇的紫外照耀安稳性[31]。

将溶于二甲基甲酰胺中的β-CD与羰基二咪唑以1:2和1:4两种份额交联可制备β-CD纳米海绵。纳米海绵以1:5和1:10的质量比装载白藜芦醇,包封功率30%~40%,粒度范围400~500 nm。在β-CD纳米海绵中包封白藜芦醇能够改进其在水中的溶解度,同时还可改进其光安稳性和体外开释。在体外实验中,β-CD纳米海绵包封的白藜芦醇在兔颊细胞中表现出较高的堆集,对猪皮表现出杰出的透皮浸透,提示该制剂可用于口服或部分给药[32]。

自乳化药物运载系统(self-emulsifying drug delivery systems,SEDDS)是近年发展起来的新型药物运载系统,体外实验中,能够明显进步白藜芦醇在牛主动脉内皮细胞的吸取,从而进步其药理效果[33]。将乳滴细化至微米或纳米水平得到自微米乳化药物运载系统(self-microemulsifying drug delivery systems,SMEDDS)[34]和自纳米乳化药物运载系统(self-nanoemulsifying drug delivery systems,SNEDDS)。运用混合油脂和低浓度表面活性剂制成的SMEDDS能够将白藜芦醇的溶解度进步23倍。SNEDDS能够使白藜芦醇在灌注给药部位的吸收进步3.37倍,生物使费用进步3.29倍[35]。

3.5 靶向制剂与缓控释制剂

3.5.1 钙-果胶粒和锌-果胶粒 果胶是一种天然多糖,对胃和肠道中的各种酶安稳,可是对结肠细菌酶敏感。运用离子凝胶化办法,经聚乙烯亚胺[poly(ethylene imine),PEI]硬化过的钙-果胶珠是结肠定位给药制剂的安稳载体,能够完成定位缓释给药。这种载体对模仿胃液中的白藜芦醇包封率可达97%,而在模仿结肠环境中体外开释率高于80%,制成的制剂在室温可安稳6个月[36]。 鉴于钙-果胶珠制剂在体内实验中结肠开释率仍不够抱负,研讨人员开宣布锌-果胶粒。锌-果胶粒对白藜芦醇的包封率到达94%,而且在体内外实验中均有杰出的结肠定位给药结果[37]。

3.5.2 双层超细纤维 运用电纺丝工艺制成的双层超细纤维直径在134~1 585 nm,外层是可生物降解的高分子资料聚己酸内酯(polycaprolactone,PCL),内层为白藜芦醇。尽管白藜芦醇自身不能制成纤维,可是其在乙醇中能够轻松包裹在PCL超细纤维中。将制成的超细纤维浸泡于含有一定浓度假单胞菌脂肪酶的磷酸盐缓冲液(pH值7.4)中,经过测定质量损失计算体外降解速率,降解速率与核中药物的水溶性密切相关,水溶性高的药物降解更快。壳溶液和核溶液应该是能够互相混溶的,当混合时,恰当进步药物浓度有利于保证纤维的机械性能。体外实验证明该制剂药物开释表现出缓释特征,能够到达170 h的陡峭开释[38]。

3.5.3 靶向脂质体 运用实体瘤的高通透性和停留效应(enhanced permeability and retention effect,EPR),常规的脂质体有时候无法进入肿瘤细胞,它们或许停留在组织基质里,或许被巨噬细胞吞噬。经过与抗体或靶分子共轭结合,能够完成脂质体对立原或表达特异受体的细胞的主动靶向。已有装载多酚、姜黄素和白藜芦醇免疫脂质体的研讨报导[39]。选用具有靶向线粒体功能的地喹氯铵聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DQA-PEG2000-DSPE)润饰的白藜芦醇脂质体,能够被耐药肺癌细胞选择性地吸取,细胞内药物蓄积的添加减少了线粒体的去极化,并最终诱导肺癌细胞凋亡[40]。

3.5.4 声学活性脂质球 运用全氟化碳和椰子油作为内核能够制备声学活性脂质球(acoustically active lipospheres,AALs),溶于椰子油的白藜芦醇在全氟戊烷或全氟己烷微泡外构成薄膜,将这些微泡用大豆磷脂酰胆碱和胆固醇包被后,制成直径250~350 nm的脂质球,包封率可达90%,用全氟己烷作为核资料比全氟戊烷制备的AALs粒径稍大。不同的AALs对白藜芦醇的开释发生不同程度的减缓,研讨者制备具有各种百分比的全氟化碳和油的AALs,发现全氟化碳和油的百分比添加,制剂开释药物的速率减慢,提示该办法可用于缓释制剂研讨。静脉给药后可经过超声诱导到达定位转运[41]。

3.5.5 脂核纳米囊 脂核纳米囊(lipid-core nanocapsules)能改进白藜芦醇在体内的散布并减缓其代谢速度。经过界面聚合物沉积法制成的反式白藜芦醇纳米囊,其包封率可达99.9%,粒径约240 nm,pH值约5.2,该制剂室温下可安稳3个月。动物实验表明,该制剂腹腔注射给药和口服给药后,均能够明显进步白藜芦醇在脑、肝、肾的散布,而且能够减轻白藜芦醇对胃肠道的影响[42]。体外实验证明,原代人软骨细胞对加载白藜芦醇的脂核纳米囊耐受性杰出,纳米囊经过能量依赖性吸取将白藜芦醇转运至软骨细胞内发挥效果,明显降低细胞内一氧化氮(NO)水平,避免其触发软骨细胞凋亡[43]。

3.5.6 固体脂质纳米粒 运用甘油二十二烷酸脂、氢化大豆卵磷脂和泊洛沙姆188,经过熔融乳化法制备白藜芦醇的固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles,SLNs),用于研讨白藜芦醇在角质细胞的吸取转运。该粒子直径约180 nm,负载率约85%,研讨结果证明该制剂能够到达继续开释的效果,并能够防止白藜芦醇诱导的对角质细胞的细胞毒效果[44]。

3.5.7 生物可降解纳米颗粒 以具有两亲性的甲氧基聚乙二醇-聚己内酯作为载体,将白藜芦醇包封于其疏水内核中,经过纳米沉积的办法制备成生物可降解的纳米颗粒,再进行冷冻干燥。所得产品粒径90 nm,包封率>90%。给药后前5 h开释总药量的50%,然后开端匀速继续开释。这样制得的纳米颗粒十分容易透过细胞膜,对角质细胞瘤有更好的治疗效果[45]。另有研讨证明包封在生物可降解纳米颗粒中的白藜芦醇没有长时间细胞毒效果,而且能够减弱氧化应激反响和影响细胞凋亡,从而有效阻止β-淀粉样肽对PC12细胞的损害[46]。

近年来,沛泉白藜芦醇-大麦醇溶蛋白复合纳米颗粒的研讨较多,经过液-液涣散法自组装大麦醇溶蛋白纳米颗粒。异丙醇浓度为55%,蛋白质浓度为0.066 g·mL-1,涣散液pH 值7.0,离子强度为0,芯材比为1:5,制备得到的白藜芦醇-大麦醇溶蛋白纳米颗粒的包封率和载药率别离到达90.4%和18.8%,均匀粒径(135.3±2.5)nm,Zeta电位18.91 mV[47]。在紫外光下露出18 h,与游离白藜芦醇比较,纳米颗粒中的白藜芦醇安稳性进步了26%,体外实验证明制剂在模仿胃肠道环境中具有缓释特征,且复合纳米颗粒方式的白藜芦醇比游离方式在清除氢过氧自由基方面才能稍强[48]。

3.5.8 纳米混悬液 在所有的纳米药物载体系统中,纳米结晶混悬液具有最高的载药量。与传统意义上的基质骨架型纳米系统比较,纳米混悬液不需要载体资料,经过表面安稳剂的效果,将纳米级药物粒子涣散在水中构成安稳的系统。研讨者以Soluplus作为纳米混悬液的安稳剂,白藜芦醇浓度为2 mg·mL-1,安稳剂浓度为0.3 mg·mL-1,安稳剂与药物份额为1.5:1,在25 ℃下,将白藜芦醇溶液注入Soluplus溶液中,以200 r·min-1的速度搅拌5 min,得到粒径120 nm、外观澄清、有蓝色乳光的纳米混悬液,而且比高压均质法制备的混悬液安稳。为进步纳米化药物的物理安稳性。研讨人员进一步选用甘露醇为冻干维护剂,选用冷冻干燥法将制备的白藜芦醇纳米混悬液固化,制备的冻干粉复溶后粒径与冻干前无明显变化,可进一步制成胶囊剂或片剂等固体制剂[49]。

4 结论

白藜芦醇具有广泛药理效果,对人体健康促进效果必定,但存在着水溶性低、安稳性差和易被代谢等缺陷,阻止了其临床运用。药剂工作者经过不同的新型制剂技术改进了白藜芦醇的上述缺陷,也取得了一定的研讨成果,但许多办法还没有经过体内实验的验证。每一种办法也存在着局限性。例如,CD包合技术能够进步白藜芦醇的水溶性,但并不能改进其药动学行为;脂质体技术能够经过装载白藜芦醇,使其安稳性得到进步,并增强其体外抗肿瘤才能,但高昂的开发成本也约束了其进一步的开发。因而,未来的白藜芦醇制剂应能够同时克服白藜芦醇理化、药动学以及代谢方面的缺陷,这依赖于更具立异性的制剂操控技术的开发。

The authors have declared that no competing interests exist.

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